цитохром 450

Взаимодействието Между CBD Маслото И Лекарствата: Ролята На Цитохром P450

Взаимодействието Между CBD Маслото И Лекарствата: Ролята На Цитохром P450

С появата и широкото разпространение на CBD учените разглеждат по-отблизо взаимодействията между CBD и традиционните лекарства.

Съдържание

Канабидиолът е безопасно, непсихотропно и непредизвикващо пристрастяване съединение на канабис със значителни терапевтични характеристики, но взаимодействието на CBD с конвенционалните лекарства в някои случаи може да бъде проблем.

CBD  и други растителни канабиноиди могат потенциално да взаимодействат с много фармацевтични продукти, като инхибират активността на цитохром P450, семейство от чернодробни ензими. Тази ключова ензимна група метаболизира повечето лекарства, които приемаме, включително над 60% от предлаганите на пазара лекарства.

При достатъчно високи дози CBD временно може да деактивира ензимите на цитохром P450, като по този начин променя начина, по който метаболизираме широк спектър от съединения, включително тетрахидроканабинол (THC), което причинява психотропния ефект, с което канабисът е известен.

Когато говорим за CBD масло, СБД капки, Канабидиол и т.н., трябва да имаме предвид и ползите на CBD маслото. Не случайно СБД стана толкова популярно в рамките на няколко години. В серия от публикации ще ви запознаем с многото здравословни ползи на маслото, както и защо в крайна сметка работи и хората го търсят.

Метаболизиране на THC

Когато THC или друго чуждо съединение попада в организма, то се метаболизира. Този процес обикновено е много сложен. Правилното метаболизиране на нещо може да включва множество молекулярни пътища и различни ензими, които позволяват на тялото да се отърве от съединението. Или казано по друг начин-метаболизмът може да доведе до разграждане на съединение до по-основна молекула, която тялото използва след това.

В резултат на метаболизма на лекарството се отделят метаболити. Тези метаболити могат да имат много различни свойства от първоначалното лекарство. Етанолът например дължи някои от своите ефекти, включително голяма част от махмурлука, на двуетапния си метаболизъм. Натрупването на ацеталдехид в черния дроб – докато етанолът се превръща първо в ацеталдехид и след това в оцетна киселина – е основна причина за чернодробната токсичност на етанола и гаденето и повръщането, причинени от прекомерната му консумация.

THC метаболитите допринасят значително за ефектите от консумацията на канабис. Например, единадесет-хидрокси-THC (11- OH – THC) е метаболит на  THC, който активира CB1 канабиноидния рецептор в мозъка и поражда психотропен ефект, много по-силен от самото THC . Това означава, че метаболизмът на THC в организма може да го направи по-мощен.

Цитохром P450 ензимите допринасят за метаболизма на лекарствата, като ги оксидират (окисляват), което обикновено означава включване на кислороден атом в молекулярната структура на лекарството. Окисляването обикновено прави съединението по-разтворимо във вода и следователно по-лесно за филтриране чрез бъбреците. И двата етапа в метаболизма на етанола, споменати по-горе, и превръщането на THC в 11-OHTHC, включват оксидация (въпреки, че етанолът не се окислява специално от цитохром  P450 ).

Различните методи на приложение на канабиноиди имат различни ефекти. Вдишаният THC навлиза в капилярите в белите дробове, преминава в обща циркулация през белодробните артерии и бързо преминава кръвно-мозъчната бариера. При поглъщане през устата обаче, THC се абсорбира в тънките черва и след това в черния дроб, където се метаболизира от P450  (съкращение  CYP ), по-специално ензимите   CYP2C    и  CYP3A.

Тези чернодробни ензими също метаболизират CBD, превръщайки го в 7-OHCBD и 6-OHCBD. Но има сравнително малко изследвания за свойствата на тези  метаболити на CBD .

Метаболизиране на CBD

Начинът,по който CBD взаимодейства с цитохром  Р450  е от основно значение. По същество те се деактивират взаимно. Предклиничните изследвания показват, че CBD се метаболизира от цитохром Р450 ензимите, като същевременно функционира като „конкурентен инхибитор“ на същите чернодробни ензими. Заемайки мястото на ензимната активност, CBD измества своите химически конкуренти и предотвратява  метаболизирането на други съединения от P450.

Степента, до която канабидиолът се държи като конкурентен инхибитор на цитохром Р450,  зависи от това, колко силно  CBD се  свързва с активното място на метаболитния ензим преди и след оксидацията. Това може да се промени значително в зависимост от това, по какъв начин се приема CBD маслото (или CBD капките), индивидуалното ниво на толерантност на организма към Канабидиола, и дали се използва CBD изолат, CBD широк спектър или CBD пълен спектър

Ако дозировката на канабидиол е достатъчно ниска, това няма да има забележим ефект върху  P450 активността, но  CBD  може да има и други ефекти. Няма ясно установена гранична доза, под която CBD не взаимодейства с други лекарства. Доклад от 2013 г. за клинично изпитване, използващ Sativex на GW Pharmaceutical, лекарство с високо съдържание на CBD, което се приема орална под формата на спрей, не успя да установи взаимодействия с Р450 ензими, когато се прилагат приблизително 40 mg CBD. Последващо клинично проучване обаче установи, че 25 mg перорално приложен CBD значително блокира метаболизма на антиепилептично лекарство.

Как генерираните от CBD промени в активността на P450 влияят върху метаболитния разпад на  THC? Проучванията при животни показват, че предварителният прием на CBD повишава нивата на THC в мозъка. Това е причината  CBD, функционирайки като конкурентен инхибитор на цитохром P450 , да забавя превръщането на THC  в неговия по-мощен метаболит, 11-OHTHC. Също така, THC  остава активен за по-дълго време, но продължителността на психотропния ефект е притъпен донякъде под въздействието на CBD.

Съществуват и много други фактори, които допринасят за това, CBD да е в състояние да намали или напълно да неутрализира негативния ефект (психотропния) на THC.

Грейпфрут и Канабис

Повечето от вас сигурно вече са чували много пъти: НЕ приемайте грейпфрут под каквато и да е форма, когато пиете лекарства, защото може да се стигне до токсичност в организма, поради блокирането на Р450 от грейпфрута. 

Лестър Борнхайм, изследовател – фармаколог от Калифорнийския университет в Сан Франциско, беше сред първите учени, изследващи метаболизма на CBDПрез 1987 г. той получи грант NIDA за изследване на ефектите на фитоканабиноидите върху ензимите на цитохром   P450THC и канабинолът (CBN) също инхибират   CYP   активността, но CBD от всички изследвани растителни канабиноиди е най-силният деактиватор на   цитохромa.

цитохром cyp450

„Това е много необичаен ензим. Почти всички други ензими са проектирани така, че да отговарят на един субстрат и да извършват един химичен процес, в резултат на който се получава един продукт “, отбелязва Борнхайм, докато много лекарства са субстрати за цитохром P450, който изглежда функционира като общ механизъм на разграждане за широк диапазон на екзогенни и ендогенни вещества.

През 1999 г. Борнхайм излезна с обръщение към годишната среща на Международното общество за изследване на канабиноидите (ICRS) и обърна внимание на възможността CBD да повлияе на метаболизма на много лекарства. Година по-рано екип от канадски учени идентифицира някои съединения в грейпфрута, които инхибират експресията на някои цитохромни ензими – поради което лекарите често предупреждават пациентите да не ядат грейпфрут, преди да вземат лекарствата си. Оказва се, че CBD е по-мощен инхибитор на цитохром P450 ензимите от грейпфрутовото съединение Bergapten (най-силният от няколко компонента на грейпфрута, които инхибират CYP450).

Какво означава това на практика за пациент, който използва медицински канабис, богат на CBD и който приема лекарство за разреждане на кръв, като варфарин? CBD намалява ензимното разграждане на варфарина, като по този начин увеличава продължителността му на действие и ефект. Човек, който приема продукт с висока концентрация на CBD, трябва да обърне голямо внимание на промените в нивата на варфарин в кръвта и да коригира дозировката според инструкциите на своя лекар.

Рак и Епилепсия

При лечението на рак прецизното дозиране на химиотерапията е изключително важно; лекарите често се борят да намерят максималната доза, която няма да бъде катастрофално токсична. Много химиотерапевтични агенти се оксидират от  CYPs преди тяхното инактивиране или екскреция. 

Това означава, че за пациенти, използващи CBDсъщата доза химиотерапия може да доведе до по-високи концентрации в кръвта 

Ако CBD инхибира медиирания от цитохрома метаболизъм на химиотерапията и не се правят корекции на дозата, химиотерапевтичният агент може да се натрупа в тялото до силно токсични нива.

Като цяло, обаче, има малко съобщени неблагоприятни взаимодействия между канабиноиди и лекарства сред многото пациенти с рак, които използват канабис, за да се справят с неблагоприятните странични ефекти на химиотерапията. Предполага се, че пълният спектър на CBD масло или масло от канабис имат над 150 съединения, които могат да взаимодействат с P450 по различен начин от CBD изолата. Имайте предвид, че в почти всички научни изследвания се използва предимно CBD изолат. Това е така, защото по този начин могат да определят резултата от изследванията и да потвърдят или отхвърлят научните резултати от СБД. Ако се използва СБД пълен спектър, който както вече споменахме има над 150 съединения, учените няма да могат да определят резултатите, на кой точно флаваноид или кананбиноид се дължат. Важно е да отбележим, че защитните ефекти на различните канабиноиди могат да смекчат негативните ефекти от токсичността на химиотерапията. 

Някои пациенти с епилепсия са срещали проблеми с това, как CBD взаимодейства с техните лекарства против припадъци. Малко клинично проучване в държавната болница в Масачузетс, включващо деца с рефрактерна епилепсия, установява, че CBD повишава плазмените нива и увеличава кръвни концентрации на клобазам, антиконвулсант и норклобазам, активен метаболит на това лекарство. Повечето от тези деца трябваше да намалят дозата си на клобазам поради странични ефекти. Като се има предвид, че както клобазамът, така и CBD се метаболизират от цитохром Р450 ензимите, взаимодействието не е изненадващо. Публикувано през май 2015 г., проучването заключава, че „ CBD е безопасно и ефективно лечение на рефрактерна епилепсия при пациенти, получаващи [клобазам]. „Но докладът също така подчертава значението на мониторинга и проследяването на кръвните нива за клобазам и норклобазам при пациенти, използващи както CBD, така и клобазам.

Д-р Бони Голдщайн е наблюдавала случаи, при които малки дози от масло от канабис с високо съдържание на CBD и ниско THC изглежда са влошавали гърчовете, вместо да ги предотрватят. Как може да се случи това, като се имат предвид  известните антиепилептични свойства на CBD?

Изследване от далечната вече 1992 г. на Лестър Борнхайм и колегите му показва, че CBD инхибира някои цитохром P450 ензими в по-малки дози от необходимите за CBD да упражнява антиепилептичен ефект. Това означава, че определена доза CBD може да промени обработката на антиепилептично лекарство, взето от пациента, но това количество CBD може да не е достатъчно, за да осигури някакво антиепилептично облекчение. Съветите, които някои лекари предлагат в тази ситуация, може да изглеждат странни: Увеличете дозата на CBD – може дори да добавите и малко повече THC и това може да е по-ефективно за контрола на припадъците. 

Имайте предвид, че това са научни изследвания и в САЩ се прилагат легално и най-вече с рецепта. У нас СБД е легално вече, но THC в целия ЕС все още е забранен, за съжаление. Ние подкрепяме легализирането на медицинския канабис за медицински цели.т

CBD и ролята на ензимите

Но защо предотвратяването на разграждането на антиепилептично лекарство би намалило ефекта му? 

Има редица възможни отговори, в зависимост от конкретното лекарство. Активният компонент на лекарството (химикалът, който оказва антиепилептичен ефект) може да бъде продукт в следствие на разграждането на основното лекарство и превръщането му в метаболит. Така че, като забавя метаболизма на първоначалното лекарство, CBD ще направи това лекарство по-малко активно.

Възможни са и други обяснения. Например, ако активността на някои CYP ензими се забави, лекарството може да бъде разградено по друг метаболитен път, чиито продукти след това биха могли да попречат на активността на лекарството. Или може би инхибирането на CYPs не е основния начин, по който CBD взаимодейства с определени антиепилептични лекарства.

За да се усложнят още повече нещата, презентация на д-р Казухито Ватанабе на срещата на Международното общество за изследване на канабиноидите през 2015 г. в Нова Скотия разкри предварителни доказателства, че канабидиолът може да „индуцира“, което означава усилване на активността на някои цитохром Р450 ензими. (Индукцията на протеин включва увеличаване на транскрипцията на съответната му mRNA, което води до по-голям синтез на протеина.) Това предполага, че CBD може или да увеличи, или да намали разграждането на други лекарства. Отново зависи от въпросното лекарство и използваните дози.

Заключение

В заключение ще кажем следното: Темата е много сложна и все още слабо изследвана. Това, което вече знаем е, че СБД със сигурност взаимодейства с Р450. При какви дози го активира или деактивира, както и какви са дозите, които може да се приемат безпроблемно, е все още обект на научна работа и изследвания. Ще се стараем да актуализираме статията редовно, като добавяме новите изследвания (и лекарства), които изследват СБД и активността на Р450. 

Съвети, които дават лекари от САЩ и Израел при използването на СБД и други лекарства, които се метаболизират от Р450, е да се приемат отделно. Също така съветват, да се оставя колкото се може повече време между приема на конвенционалното лекарство и СБД. Например, както докторите съветват , препоръчително е да има разлика от поне 2 часа между приемите.

Използвани източници:

  1. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. 1998. Br J Clin Pharmacol. 2004.
  2. Bland TM, Haining RL, Tracy TS, Callery PSCYP2C-catalyzed delta9-tetrahydrocannabinol metabolism: kinetics, pharmacogenetics and interaction with phenytoin. Biochem Pharmacol. 2005.
  3. Bornheim LM, Everhart ET, Li J, Correia MA. Characterization of cannabidiol-mediated cytochrome P450 inactivation. Biochem Pharmacol. 1993.
  4. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015.
  5. Jiang R, Yamaori S, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes. Life Sci. 2011.
  6. Klein C, Karanges E, Spiro A, Wong A, Spencer J, Huynh T, et al. Cannabidiol potentiates Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats. Psychopharmacology. 2011.
  7. Stott C, White L, Wright S, Wibraham D, Guy G. A phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the phamacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. SpringerPlus. 2013.
  8. Watanabe K, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Yamamoto I. Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomes. Life Sci. 2007.
  9. Yamaori S, Ebisawa J, Okushima Y, Yamamoto I, Watanabe K. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci. 2011.
  10. Yamaori S, Kinugasa Y, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol induces expression of human cytochrome P450 1A1 that is possibly mediated through aryl hydrocarbon receptor signaling in HepG2 cells. Life Sci. 2015.
  11. Yamaori S, Kushihara M, Yamamoto I, Watanabe K. Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Biochem Pharmacol. 2010.
  12. Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6. Drug Metab Dispos. 2011.
  13. Yamaori S, Okushima Y, Masuda K, Kushihara M, Katsu T, Narimatsu S, et al. Structural requirements for potent direct inhibition of human cytochrome P450 1A1 by cannabidiol: role of pentylresorcinol moiety. Biol Pharm Bull. 2013.